SP-5425 Resistencia a Antimicrobianos: modificación enzimática de los antibióticos

En esta clase se analiza el mecanismo resistencia mediante enzimas que modifican químicamente las moléculas de antibióticos, reduciendo su afinidad por el sustrato blanco en la célula bacteriana. Como mecanismo de resistencia, existen enzimas que modifican beta-lactamas, aminoglicósidos, fluoroquinolonas, macrólidos, lincosamidas, estreptograminas A y B y tetraciclinas.
Las beta-lactamas, o antibióticos beta-lactámicos, incluyen cuatro grandes familias de moléculas, penicilinas, cefalosporinas, carbapenems y monobactamas. A pesar de la diversidad estructural, todos las beta-lactamas tienen el mismo mecanismos de acción, inhibiendo la reacción de transpeptidación, de un grupo de enzimas denominadas penicillin-binding proteins (PBPs), en la síntesis del peptidoglicano. A manera de sustratos suicidas, el efecto de las beta-lactamas debilita el entrecruzamiento de las moléculas del peptidoglicano, generando una disminución en la protección osmótica.
Las beta-lactamasas son estructural y evolutivamente similares a las PBPs y tienen la capacidad de hidrolizar las beta-lactamas. Existe una enorme diversidad de beta-lactamasas, que se clasifican estructural (clasificación de Ambler, 1980) y funcionalmente (clasificación de Bush, Jacoby y Medeiros, 1995) y diversos grupos y subgrupos. La mayor parte de las beta-lactamasas descritas son serina-beta-lactamasas, las cuales contienen un residuo de serina en su sitio activo y pertenecen a las clases estructurales A, C y D (Ambler), que corresponden a los grupos funcionales 1, 2 y 4 (Bush-Jacoby-Medeiros). Las metalo-beta-lactamasas son enzimas que requieren de cationes divalentes de zinc (Zn2+), coordinados con residuos de histidina en su sitio activo, para su actividad enzimática, y pertenecen a la clase estructural B y al grupo funcional 3.
Las beta-lactamasas varían grandemente en sus perfiles de hidrólisis de los diferentes familias de beta-lactamas y en su susceptibilidad a diversos tipos de inhibidores de beta-lactamasas. Estos inhibidores de beta-lactamasas se clasifican en cuatro grupos según su naturaleza química: inhibidores del grupo de ácido clavulánico, inhibidores derivados de diazabicyclooctanes (DBO), inhibidores derivados del ácido borónico e inhibidores de metalo-beta-lactamasas.
El otro grupo de enzimas que se discuten son aquellas enzimas que modifican aminoglicósidos, antibióticos que interfieren con la síntesis de proteínas mediante interacción con la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos. Estas enzimas se clasifican en tres grupos, según el tipo de modificación química que realizan sobre los aminoglicósidos: N-Acetiltransferasas (AAC), O-Fosfonotransferasas (APH) y O-Adeniltransferasas (ANT). De cada uno de estos tres tipos de enzimas existen numerosas variantes con diversos perfiles de sustratos y diferentes patrones de distribución en los grupos bacterianos.