วีดีโอ

شكرا جزيلا كلما على هذا التقديم المفيد جدا وجزاكم الله خيرا

Merci beaucoup pour ces précieuses informations!

Reste in peace Billy Walsh.

Touchant Billy. Mon fils Christian perd un ami précieux. Condoléances à tes proches.

So sorry to hear about your health struggles Billy. Typical that you are still giving back despite your own challenges though. Thank you and best of luck. I hope that you'll have many more decades to keep figuring things out.

Merci mon cher ami pour ce beau témoignage. Courage

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GLIVEC

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page 5 suite Troisièmement : les tumeurs du syndrome de Carney-Stratakis Ces tumeurs déficientes en succinodéshydrogénase (SDH) [12] cessent de convertir le succinate en fumarate ; ainsi, le succinate restitue le succinyl-CoA, via la succinyl-CoA synthétase, augmentant l'activité SCOT. Cette enzyme cétolytique spécifique forme l'acétoacétyl-CoA, puis l'acétyl-CoA via une thiolase, soutenant à nouveau l'apport d'acétyl-CoA aux cellules tumorales. Ces tumeurs déficientes en SDH comprennent les tumeurs gastro-intestinales-interstitielles ; chondrome pulmonaire; paragangliome, phéochromocytome et carcinome rénal. Notez que (SDH) est le complexe mitochondrial II, Comme pour la NADH déshydrogénase (Complexe I), ces flavoprotéines ont la coenzyme Q pour accepteur d'hydrogène. L'augmentation de la coenzyme Q entraînerait plus de succinate vers la chaîne de transport d'électrons, laissant moins de substrat à SCOT. Au contraire, le shunt GABA impliquant la glutamate décarboxylase (GAD) et la GABAase, génère du succinate et du succinyl-CoA, pour le SCOT. Conclusion Les mutations cancérigènes discutées montrent comment les tumeurs dépendent de manière vitale de la cétolyse pour fabriquer de l'acétyl-CoA mitochondrial ; probablement, SCOT est un point particulièrement vulnérable. Il pourrait alors être utile d'inhiber le SCOT et les enzymes qui fournissent le succinyl-CoA au SCOT, et pour diminuer l'acétoacétate provenant d'un régime cétogène inapproprié riche en graisses. Un effet possible de ces régimes est que le butyrate, un inhibiteur d'histone-désacétylase, pourrait diminuer l'expression du gène oxct1, mais les corps cétoniques nourriront également les tumeurs céto-dépendantes, ce qui pourrait être dangereux. Après l'étape de condensation du citrate, le citrate sort des mitochondries et redonne dans le cytosol, l'acétyl-CoA via l'ATP-citrate-lyase, alimenter la voie lipogénique. Il existe également un acétyl-CoA issu d'une acétyl-CoA synthétase cytosolique, incorporant directement acétate exogène. Il peut être nécessaire de bloquer cette voie, comme précédemment pour l'ATP-citrate-lyase.

page 4 suite les entrées phosphoénol-pyruvate (PEP), oxaloacétate (OAA) dans les mitochondries. __________________________________________________________ Premièrement : les tumeurs liées au fer et à l'aconitase. L'activité aconitase nécessite un cofacteur d'agrégats soufre/fer (S/Fe) [6]. Sans S/Fe, l'aconitate et l'isocitrate ne se formeront pas, facilitant l'efflux mitochondrial du citrate, qui alimente ensuite la synthèse des acides gras nécessaires aux cellules mitotiques. L'aconitase inactive devient une protéine régulatrice du fer (IRP), qui se lie aux éléments sensibles au fer IRE sur les ARNm, pour contrôler le métabolisme du fer, et les protéines mitochondriales qui forment les clusters S/Fe [7]. Cette machinerie complexe est constituée d'une soufre réductase, d'une protéine d'échafaudage, d'un chaperon et de frataxine. Ces derniers contrôlant l'export du cluster S/Fe vers diverses cibles, telles que l'aconitase mitochondriale, ou l'aconitase cytosolique. Une inhibition de l'aconitase, augmentera l'efflux de citrate des mitochondries, et soutiendra la synthèse d'acides gras pour la mitose cellules tumorales; cela se produit si S/Fe est faible ou si son exportation par la frataxine est déficiente, comme dans l'ataxie de Friedreich. D'autre part, une activation de l'aconitase cytosolique, devrait détourner le citrate de la voie de synthèse des acides gras, et le ramener dans les mitochondries. En effet, dans la dysphagie de Plummer-Vinson affectant les femmes en Suède, un traitement au fer les a protégées du cancer (Gernez 1946) [8]. Il est probable que le fer cytosolique augmente l'aconitase, détournant le citrate de la lipogenèse, en ramenant l'isocitrate dans le cycle de Krebs. Deuxièmement : les tumeurs associées à des mutations de l'isocitrate déshydrogénase (IDH1, IDH2). Ces enzymes mutées associées aux gliomes, forment un produit anormal, un oncométabolite : D-2-hydroxyglutarate (2 OH Glut.). Ce composé a des effets épigénétiques augmentant l'expression des acides aminés-transaminases à chaîne ramifiée [9]. Malgré cela, cet oncométabolite semble inhiber ces transaminases [10]. Probablement, la leucine augmente et stimule la glutamate-déshydrogénase (GDH) [11] convertir efficacement le glutamate en alphacétoglutarate, ce qui augmente alors la synthèse de succinyl-CoA le substrat SCOT, soutenant la formation d'acétyl-CoA tumoral.

page 3 suite Figure 1 : Les déficiences enzymatiques du cycle de Krebs peuvent favoriser les cellules tumorales dépendantes de SCOT. Une glycolyse accrue ne parvient pas à surmonter les inhibitions de la pyruvatekinase (PK) et de la pyruvatedehydrogenase (PDH). Ces goulots d'étranglement ferment l'apport d'acétyl-CoA glycolytique au métabolisme oxydatif des mitochondries, expliquant la libération d'acide lactique. Étant donné que les tumeurs doivent synthétiser des acides gras, le malonyl-CoA, désactive leur transporteur mitochondrial et se dégrade en acétyl-CoA. Ainsi, l'apport mitochondrial d'acétyl-CoA proviendra essentiellement de la cétolyse via la succinyl-CoA : 3-oxoacide-CoA transférase (SCOT). Cette enzyme cétolytique spécifique transfère le CoA du succinyl-CoA à l'acétoacétate fourni par la cétogenèse hépatique. Trois déficiences enzymatiques du cycle de Krebs agissent sur les tumeurs dépendantes de SCOT. Dans les tumeurs de la dysphagie de Plummer-Vinson, (interruption boîte noire) aconitase mitochondriale dépourvue de son amas fer-soufre (S/ Fe) est inactif, favorisant l'efflux du citrate et la voie lipogénique, nécessaires aux cellules mitotiques. Au contraire, lorsque l'aconitase cytosolique reçoit un traitement au fer, elle devient active, ramenant l'isocitrate dans les mitochondries, le détournant de la lipogenèse. La situation suivante concerne les mutations de l'isocitrate déshydrogénase (IDH) (interruption boîte verte). Ces mutations trouvées dans le glioblastome forment un oncométabolite anormal (2 OH glutarate), il a des effets épigénétiques augmentant la transaminase des acides aminés à chaîne ramifiée, mais semble également inhiber l'activité transaminante, la leucine augmentera et stimuler la glutamate déshydrogénase (GDH) en alimentant plus efficacement SCOT avec du succinyl-CoA. Les tumeurs de la triade de Carney (interruption de la boîte rouge) sont des mutations déficientes en succinodéshydrogénase (SDH); le succinate augmente et alimente la synthèse de succinyl-CoA pour le SCOT. Notez l'apport d'acétate exogène;

suite page 2 Ils garderont alors PK et PDH dans la configuration phosphorylée « OFF », mais afficheront une réponse anabolique à l'insuline ou à l'IGF, capable de supporter leurs demandes anaboliques mitotiques. Les cellules différenciées sont ainsi programmées pour fournir des nutriments, corps acides aminés, glucose et cétone, au profit d'une population de cellules souches qui recâblent leurs voies métaboliques de cette manière particulière, ce qui leur confère un avantage métabolique. En parallèle, le message anabolique reçu par les cellules tumorales augmente la synthèse d'acides gras et de lipides, pour la fabrication de nouvelles membranes pour les cellules mitotiques. L'efflux de citrate des mitochondries alimente la voie de synthèse des acides gras cytosoliques, en commençant par l'ATP citrate lyase ; puis l'acétyl-CoA carboxylase (ACC) prend le relais, convertissant l'acétyl-CoA cytosolique en malonyl-CoA. Ces étapes sont cruciales, car le malonyl-CoA désactivera le carnityl-transporteur mitochondrial d'acides gras, et interrompre leur dégradation par bêta-oxydation en acétyl-CoA, si les cellules doivent synthétiser des acides gras pour leur mitose. Par conséquent, avec l'interruption des apports d'acides glycolytiques et gras d'acétyl-CoA dans les tumeurs, la principale source de leur acétyl-CoA mitochondrial devient des corps cétoniques, formés dans les hépatocytes, répondant au glucagon catabolique [5] (Figure 1). La cétogenèse dépend de quatre enzymes : 1-thiolase ;