Berlatar tahun 1930-an, dari tanah kelahirannya Makassar, Zainuddin (Herjunot Ali) berlayar menuju kampung halaman ayahnya di Batipuh, Padang Panjang. Di sana, ia bertemu dengan Hayati (Pevita Pearce), seorang gadis cantik jelita yang menjadi bunga di persukuannya. Kedua muda-mudi itu jatuh cinta. Namun, adat dan istiadat yang kuat meruntuhkan cinta mereka berdua. Zainuddin hanya seorang melarat yang tak bersuku; karena ibunya berdarah Bugis dan ayah berdarah Minang, statusnya dalam masyarakat Minang yang matrilineal tidak diakui. Oleh sebab itu, ia dianggap tidak memiliki pertalian darah lagi dengan keluarganya di Minangkabau. Sedangkan Hayati adalah perempuan Minang santun keturunan bangsawan.
Pada akhirnya, lamaran Zainuddin ditolak keluarga Hayati. Hayati dipaksa menikah dengan Aziz (Reza Rahadian), laki-laki kaya terpandang yang lebih disukai keluarga Hayati daripada Zainuddin. Kecewa, Zainuddin pun memutuskan untuk berjuang, pergi dari ranah Minang dan merantau ke tanah Jawa demi bangkit melawan keterpurukan cintanya. Zainudin bekerja keras membuka lembaran baru hidupnya. Sampai akhirnya ia menjadi penulis terkenal dengan karya-karya masyhur dan diterima masyarakat seluruh Nusantara.
Tetapi sebuah peristiwa tak diduga kembali menghampiri Zainuddin. Di tengah gelimang harta dan kemasyhurannya, dalam sebuah pertunjukan opera, Zainuddin kembali bertemu Hayati, kali ini bersama Aziz, suaminya. Pada akhirnya, kisah cinta Zainuddin dan Hayati menemui ujian terberatnya; Hayati pulang ke kampung halamannya dengan menaiki kapal Van der Wijck. Di tengah-tengah perjalanan, kapal yang dinaiki Hayati tenggelam. Sebelum kapal tenggelam, Zainuddin mengetahui bahwa Hayati sebetulnya masih mencintainya.